Das Regiment wurde 1821 im Zuge der Reorganisation der kurhessischen Armee als „Leib-Garde-Regiment“ aus zwei bestehenden Regimentern (Leib-Grenadier-Garde und Garde-Grenadiere) gegründet und in Bad Homburg stationiert.

Teile der Einheit wurden 1849 im Dänischen Krieg zusammen mit der Nassauische Armee eingesetzt.

Nach der Annektion Kurhessens durch Preußen im Deutschen Krieg 1866 wurde das Regiment in die preußische Armee überführt und erhielt verschiedene Kompanien anderer bisheriger Regimenter. Ab 1867 wurde es Hessisches Füsilier-Regiment Nr. 80 genannt und nahm als solches am Deutsch-Französischen Krieg 1870/71 teil. In diesem Krieg fiel Generalleutnant von Gersdorff, in dessen Andenken das Regiment 1889 seinen Nachnahmen als Ehrenbezeichnung erhielt.

Im 1. Weltkrieg wurde das Regiment an der West- und Ostfront eingesetzt. Es bildete zusammen mit dem 1. Kurhessischen Infanterie-Regiment Nr. 81 die 42. Infanterie-Brigade im XVIII. Armee-Korps. Zahlreicher Escher zogen mit diesem Regiment, damals in Wiesbaden stationiert, in den Krieg, einige ließen dabei ihr Leben. Mitglieder des Regiments waren u.a.:

Willi Ernst, Adolf Körner, Ludwig Moll, Karl Moog, Wilhelm Stamm und Adolf Werner.

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